肾上腺皮质激素的合理使用

    如何使用好激素是每位临床医生需要修炼的一门艺术，激素的运用，是最能考验医生用药技艺的试金石，而肾上腺皮质激素，尤其是糖等质激素，是临床上许多疾病的首选和有效药物，疗效迅速可靠，正确及时合理地运用激素，往往能起到事半功倍之效，但是病情控制后，常出现激素副作用并发症以及激素撤减而引起的病情反跳，肾上腺危象甚至死亡等等。可是用药剂量，给药方式疗程长短和病人的年龄、疾病性质等因素有关，而此时若能辨证地合理运用，能克服或减慢激素的副作用与并发症，以及抑制病情的反跳。    肾上腺皮质激素(激素)已经在临床上应用了半个多世纪，是临床应用最广的药物之一。几乎每一位临床医生都非常熟悉，不少医生在日常的医疗工作中积累了丰富的使用经验，并形成了各自的激素用药习惯。然而，临床上不合理使用激素的现象却非常普遍。而且在激素的用法上，的确还存在一些似是而非的问题。因此，激素的临床合理应用，虽然不是一个新颖的问题，却是一个值得讨论的话题。 2 激素临床应用中一些似是而非的问题  1例体重60kg需要用泼尼松015mg/(kg·d)的病人，有3种用法:①10mg，每日3次;②30mg，每日1次;③60mg，隔日1次。你能说谁的用法更合理吗?  1例需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8mg，还是用等效剂量的甲泼尼龙40mg? 1例需要较长时间使用小剂量激素的结缔组织病患者，有人感觉每日1次5mg的地塞米松比每日1次10mg的泼尼松(等效剂量)更有效，能用地塞米松吗?  每月肌内注射1次曲安奈德代替每日口服激素非常方便，病人感觉也很好，这种疗法对吗?  在激素临床应用的过程中，存在着许许多多类似上述似是而非的问题。虽然短期内都可以获得控制症状的“满意”疗效，但是长期使用激素却带来了不少远期不良反应的问题。因此，虽然每个医生都非常熟悉激素，但在日常的医疗工作中又有为数不少的医生在错误地或不合理地使用激素。 3 激素的主要不良反应  临床上大剂量或长期使用激素形成的主要不良反应包括: 3.11 医源性肾上腺皮质功能亢进  表现为向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这些不良反应多在停药后可以逐渐地自行消失或减轻。 3.12 医源性肾上腺皮质功能不全  大剂量长期使用外源性激素，抑制了垂体促肾上腺皮质激素(，ACTH)的分泌，使内源性激素分泌减少。连续使用泼尼松20～30mg/d2周以上，可以导致下丘脑2垂体2肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现肾上腺皮质功能不全的撤药反应。表现为恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律失常、低血压等。这种反应的强度与激素的剂量、疗程和种类有关。从下丘脑垂体肾上腺轴反应的角度认为，减药和撤药的速度根据激素的疗程而定。短疗程者可快速减药;长疗程者需缓慢减药。例如:激素疗程在7日之内者，可以迅速撤药，而超过7日者，则需要先减药后撤药;使用泼尼松30mg/d2～7周者，可以每3～4日减少泼尼松的剂量5mg/d，而使用泼尼松50mg/d8周或以上者，则需要每10～14日减少泼尼松的剂量5mg/d。使用地塞米松治疗者减药、停药往往比较困难，而使用泼尼松治疗者减 药、停药一般比较顺利。 3.13 诱发和加重感染
    长期应用激素使机体防御机能降低，易诱发感染和使潜在的病灶扩散。常见有金黄色葡萄球菌、真菌和病毒感染，以及结核病灶的扩散。一般来说，小剂量激素(泼尼松剂量小于或等于10mg/d)主要起抗炎作用，不损害机体抗感染的免疫功能;当泼尼松剂量大于15mg/d时，可能出现结核菌素皮试假阴性，提示可能损伤机体抗感染的免疫功能。激素剂量愈大，疗程愈长，诱发和加重感染的危险性愈高。 3.14 诱发和加重溃疡  消化性溃疡是激素常见的不良反应之一，其发生与剂量有关。由于激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃黏液分泌，因而减弱了胃黏膜的抵抗力。激素对磷脂酶A2有抑制作用，因此在应用激素时，花生四烯酸的生成量减少，从而引起前列腺素合成降低，削弱了胃肠黏膜的防御能力，因此在胃酸和胃蛋白酶等因素作用下，容易发生消化性溃疡。由于激素对组织修复能力的抑制，可使已有的溃疡加重，甚至导致出血和穿孔，故消化性溃疡患者应慎用激素。但在风湿性疾病(风湿病)抗炎镇痛方面，泼尼松10mg/d的胃肠道不良反应远低于各种常用的非甾体抗炎药。 3.15 骨质疏松与自发性骨折  骨质疏松与激素的积蓄用量及使用时间有关。特别是儿童和绝经期妇女，即使小剂量也易引起骨质疏松。因此，只要长期使用激素，无论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素D制剂，必要时加用二膦酸盐制剂。 3.16 无菌性骨坏死  接受大剂量激素治疗的患者，少数病人可在1个月至数年内发生无菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处。骨坏死可能由软骨下毛细血管脂肪栓塞或不可逆性骨质疏松或微骨折造成。骨坏死的早期症状不明显，常常被忽略，磁共振对股骨头坏死的早期诊断比较敏感。但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此并没有要求激素治疗者常规定期做磁共振检查。但如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要做磁共振检查，以便尽早发现和早期治疗。有学者认为，地塞米松比泼尼松更易导致无菌性股骨头坏死。  3.17 对生殖功能的影响  激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用激素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要因为月经紊乱而影响原发病的治疗。激素引起的月经问题一般在停药后可以解决。  妊娠妇女使用激素，对胎儿的影响问题仍有争论。一般认为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量不大于30mg/d，对胎儿影响不大;而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育造成影响。  3.18 对儿童生长发育的影响  激素对儿童生长发育的危害是显而易见的。多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素[如泼尼松1mg/(kg·d)]治疗后，立即停止长高，停用激素后才恢复生长。因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素，而应以免疫抑制剂、激素助减剂等替代，以缩短激素疗程。 3.19 行为与精神异常  过去的文献认为，有精神异常病史的患者使用激素易导致其复发。即使无精神病史者也可因激素治疗诱发精神异常。其表现为多方面的，如神经质、情绪异常乃至抑郁2躁狂或精神分裂。  4 合理应用激素，减少不良反应  当病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。如果该疾病只需要很短疗程的激素，如1～3日，最多不超过5日，如果是偶然发生的过敏性病变，则
    应选用抗炎、抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期不良反应。但在多数情况下，临床使用激素是需要一个漫长的疗程，例如SLE、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等。对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且一旦出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，当遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。 411 如何选用激素?  激素类药物按其作用时间的长短分为短效激素(可的松、氢化可的松等)，中效激素(泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙)和长效激素(地塞米松、倍他米松)。长效激素的抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏常予静脉注射地塞米松。而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮肾炎等，如用地塞米松无论是注射还是口服均不合理，如果病情严重或不能口服，则应该静脉注射甲泼尼龙，而不是地塞米松。  虽然短效激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。  临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素，其中最常用的是泼尼松。泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松;而肝功能严重受损害者，则需选用泼尼松龙或甲泼尼龙。对于自身免疫性疾病，如果要静脉注射激素，则应选用甲泼尼龙。由于注射剂型的甲泼尼龙(每支40mg)在国内上市的时间甚短，许多临床医生对其认识不够，仍按习惯使用静脉注射的地塞米松。为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期不良反应，以及降低日后激素减药的难度，应纠正这种不恰当的用药习惯。危重的自身免疫性疾病(如狼疮危象)，常常需要甲泼尼龙冲击治疗，每日剂量500～1000mg，静脉滴注，每疗程3日，然后减为标准的大剂量激素疗法。 412 如何口服中效激素?  在临床工作中，有些医生主张隔日1次口服泼尼松或每日1次，有些则主张每日3次。如何科学地运用中效激素，既达到较好的抗炎疗效，又减少不良反应。首先，必须了解自身激素分泌的生理曲线特征，半夜0～2时是激素水平的低谷，早上8时是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8时的峰值。因此，夜间睡前口服1次泼尼松是错误的。风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。早上服用中效激素晚上服用长效非甾体抗炎药可以达到最强的抗炎镇痛作用和最大限度地减少不良反应。每日次口服激素也会严重扰乱自身激素分泌的规律长期用药会损害下丘脑垂体肾上腺轴。因此如果计划短期使用激素一般不超过周可以每日2-3次口服激素。如果计划较长时间使用激素(如抗风湿治疗)，则不应该每日次口服激素而应该每日次在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服中效激素。将两日剂量的激素合在一起，隔日上午8时顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响更轻，但疗效也相对较差。因此，隔日顿服激素不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。 413 如何评价每月肌内注射1次“超长效”激素?  临床上常常见到一些风湿病病人，曾经反复肌内注射泰必治(地塞米松和保泰松的复方制剂)、曲安奈德等;在一些学术会议上，也可见到一些肌内注射泰必治、曲安奈德治疗类风湿关节炎或SLE的论文在会上交流。这些均是不合理使用激素的现象。  泰必治是地塞米松和保泰松的复方制剂。前面谈过，抗风湿治疗的激素应选用泼尼松，而非地塞米松;保泰松是一种非甾体抗炎药，虽有很强的抗炎镇痛作用，但由于其严重的不良反应，早已被我国列入淘汰药品。因此，反复注射泰必治无疑是不明智的选择。
    曲安奈德等超长效激素，是由曲安西龙、倍他米松或地塞米松等经特殊的技术处理合成，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持在1个月左右。  由于每月肌内注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力。然而，在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌内注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知。  对于骨关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射倍他米松有利于减轻滑膜炎症，但不主张反复使用，一般要求间隔期在3个月以上，1年内不得超过3次。  总之，对于激素，应该按照药理学、药效学和药动力学以及病理生理学的原理去使用，不仅要发挥激素之长，而且还要认真注意激素之短。

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胡清林

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蓝医 发表于 2014-6-20 17:07
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陈林兴 发表于 2014-6-22 12:51
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