氮酮和冰片对蛇床子素的促进透皮效果比较

氮酮和冰片对蛇床子素的促进透皮效果比较



氮酮和冰片对蛇床子素的促进透皮效果比较

　　随着给药技术的进步，用来进行内病外治的中 药制剂有了质的变化。新型的中药透皮制剂在性 能、药效等方面均比传统的膏药有了很大改进。目 前世界上的透皮药物正以每年扩大15％的销售量 递增 。能透皮的药物分子在促透技术的协助 下，使得透皮效果也变得更显著了。甚至一些原来 认为不能透皮的药物大分子，如肝素、胰岛素、肽素 等在促透技术的协助下也提高了渗透量 J。这其 中一个重要的原因就是一些促透辅料会决定一种 透皮制剂的疗效。然而，并非每一种促透剂都对所有的药物分子有很好的促透作用，这取决于促透 剂、药物与受体皮肤之间的相互作用。氮酮是现代 透皮制剂中一种常用的促透剂 一6 J，在医药行业得 到广泛的应用，而冰片则是一种传统的促透剂，因 而传统膏药中多有冰片成分。然而现代医药对冰 片促透的动力学特征并不甚了解。因此有必要将 冰片和氮酮促透的动力学特征作一番比较，以评价 它们之间促透作用的优越性。在本试验中，按质量 比设定5％ 氮酮、5％冰片、5％氮酮+5％ 冰片、空 白对照等4种组合来评价涂膜剂对大鼠皮肤的透皮效果。
　　1 试验材料
　　1．1 动物
　　60只雌性SD大鼠，体重300 g左右，随机分 为4组笼养，表现健康。
　　1．2 药品和试剂
　　蛇床子素标准品：自制不同配方复方蛇床子涂膜 剂。配方1：5％氮酮；配方2：5％冰片；配方3：5％ 氮酮+5％冰片；配方4：不加氮酮和冰片的空白对 照。甲醇、乙腈为色谱纯；其它试剂为分析纯。
　　1．3 仪器
　　高效液相色谱仪Agilentl100(中国惠普)，色 谱柱为Eclipse DB—C18柱(250×4．6 mm，5．0 m)； 低温高速离心机，美国Beckman公司产品；高速分 散匀质机，产品规格为FJ一300一s(上海产)。
　　2 试验方法
　　2．1 给药和样品采集
　　试验大鼠在给药前用8％硫化钠躯干部脱毛， 分别均匀涂抹4种配方复方蛇床子涂膜剂，每只大 鼠用量均为1O mL，涂膜剂中蛇床子素含量0．45 mg／mL。给药后分别于1 h、3 h、6 h、12 h、24 h分 别处死大鼠3只，取皮肤和肌肉样品。
　　2．2 生物样品的处理
　　皮肤样品：从腹部和背部各取0．5 g皮肤，共 取1 g，置于10 mL的塑料管，加入2 mL蒸馏水， 在高速乳匀机上打碎皮肤组织、取0．5 mL的组织 浆，加入0．5 mL的乙腈沉淀蛋白，于漩涡混合器 上混合2 min，高速离心10 min(8 500 r／rain)，吸 取上清液10 L作HPLC分析。
　　肌肉组织：从腹部皮下部位取1 g的肌肉，置 于10 mL的塑料管，加入2 mL蒸馏水，在高速乳 匀机上打碎肌肉组织、取0．5 mL的组织浆，加入 0．5 mL的乙腈沉淀蛋白，于漩涡混合器上混合2 min，高速离心10 min(8 500 r／rain)，吸取上清液 10 L作HPLC分析。
　　2．3 生物样品中蛇床子素浓度的测定
　　准确吸取2．2中处理的上清液10 L进样作 HPLC分析。色谱条件：流动相为 (甲醇)：V (水)=70：30，检测波长325 nm，流速为1 mL／ min，色谱柱为Eclipse DB—C18柱(4．6×250 mm， 5．0 m)，进样10 L。
　　2．4 分析方法的建立
　　标准曲线的建立：精确称取蛇床子素配成质量 浓度为20／~g／mL 的蛇床子素溶液，分别稀释成 10、2、1、0．5、0．1、0．05／~g／mL的标准溶液。分别 取空白皮肤和肌肉匀浆6份，分别加入不同浓度的 蛇床子素标准液，按生物样品处理方法处理后进样 分析。
　　实验回收率：分别取3份皮肤和肌肉样品，加 入适量的蛇床子素标准溶液，配制成高中低的生物 样品，按生物样品处理方法处理后进样，由标准曲 线求出各样品的浓度，各浓度重复测定3次，取均 值，将求得的浓度与已知浓度相比，计算样品的相 对回收率。
　　精密度实验：以上高中低3个浓度的生物样品 同法各测定3次，并连续测定3 d，计算日内、日间 变异。
　　3 结果与分析
　　3．1 标准曲线
　　蛇床子素在生物样品中的标准曲线见表1。 表1 蛇床子素在皮肤和肌肉样品中的标准曲线 Table 1 The standard carve of osthole in skin and muscle samples
　　3．2 回收率和精密度实验
　　实验回收率和精密度见表2。
　　3．3 局部透皮给药实验
　　局部透皮给药在皮肤和肌肉中的药物浓度见 表3，不同配方药物在皮肤和肌肉组织中的药物浓 度比较见图1和图2，空白样品和蛇床子素标准品 及生物样品样品的色谱图分别见图3，图4，图5。
　　从图1结合表3可以看出，配方2(5％ 冰片) 在皮肤中的药物分布最高，达1．804 g／g，其次是 配方l(5％氮酮)，再次是配方3(5％冰片+5％氮酮)和配方4(不加促透剂)，及透皮量排序为5％冰片>5％氮酮>5％冰片+5％氮酮>不加促透剂。
　　从图2结合表3可以看出5％ 冰片的透皮效 果最好，其次是5％氮酮，5％氮酮加5％冰片和不 加促透剂组。
　　综合上面的结果可以看出，5％冰片的促进透 皮效果要好于5％氮酮；5％冰片加5％氮酮反而没有单用5％冰片或5％氮酮好，不加促透剂的透皮 效果最差。
　　4 结语.
　　《本草纲目》记载冰片具有“通诸窍，散郁火”之 功效，在许多中成药中做“药引”，以增加其它药物 的治疗效果，即中医所说的“回苏、开窍、芳香走窜， 引药上行”，“独行则势弱，佐使则有功”。这说明冰 片具有促进透皮的效果，但对冰片促进透皮的动力 学特征了解不是很多。王宗伟等报道 ，冰片能 促进外用皮质激素、甲硝唑、水杨酸、川芎嗪等药物 的透皮吸收。研究发现冰片的促进作用主要在角 质层，可能是由于冰片改变脂质分子的排列和增加 其流动性所致[8I。另有研究发现C9-11 J，冰片能透过 血脑屏障，解开上皮细胞桥连接，促进药物对脑组 织的渗透，为研究开发脑靶向给药系统提供了一种 有用的工具。我们的研究结果表明，冰片对复方蛇 床子组方中的化学成分蛇床子素具有良好的促透 作用，其效果还优于氮酮的促透作用。如在同剂量给5％冰片和5％氮酮作促透剂后1 h，5％冰片组 对皮肤的透药量为0．954 g，对肌肉的透药量为 0．248 g，而5％氮酮组皮肤的透药量为0．563,ug， 对肌肉的透药量为0．143 g，；在透药量最高的 6h，5％冰片组对皮肤的透药量为1．804 g，对肌 肉的透药量为0．404／zg，而5％氮酮组皮肤的透药 量为1．190 g，对肌肉的透药量为0．298,ug，两者 差异明显。
　　氮酮是一种价格比冰片贵得多的促透剂，此处 用冰片作促透剂，不仅促透效果好而且成本较低， 值得研究推广。而5％冰片加5％氮酮的促进透皮 效果反而不好的原因可能是二者之间有拮抗作用， 而这与有关文献报道l他j冰片加氮酮有协同作用正 相反，值得探讨。

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