2015年美国阴道炎诊治规范

《2015年美国疾病控制和预防中心关于阴道炎症的诊治规范》解读
2016-09-30 薛凤霞 等 阴道炎；阴道病，细菌性；滴虫性阴道炎；念珠菌病，外阴阴道；诊断；治疗
常见阴道炎包括细菌性阴道病(bacterialvaginosis,BV)、滴虫性阴道炎(trichomonalvaginitis,TV)及外阴阴道假丝酵母菌病(vulvovaginalcandidiasis,VVC),三者是阴道分泌物异常最常见的致病原因。明确诊断需仔细询问病史、查体和实验室检查，阴道分泌物检测包括PH值测定、氢氧化钾(KOH)和生理盐水湿片显微镜检查、培养法及核酸扩增试验(nucleicacidamlificationtesting,NAAT) 等。对于有外阴炎症客观体征，而实验室检查未发现阴道内病原体者，应考虑是否为机械性、化学性、过敏性或其他非感染性刺激因素引起。美国疾病控制和预防中心(CDC)新版《2015年性传播疾病治疗指南》对阴道炎症诊治规范进行了修订，下面分别对BV、TV和VVC新版指南诊治规范进行解读，并就新、旧指南变化做一比较分析。
1 BV
2015版沿用了2010版关于BV的概念：BV是一种由于阴道内产过氧化氢的正常乳酸杆菌被高浓度的厌氧菌(如普雷沃菌、动弯杆菌)、阴道加德纳菌、脲原体属、支原体属和许多难培养或无法培养的厌氧菌替代而导致的多种菌群改变的临床综合征。
2010版提出BV的发生与多个男性或女性性伴、新性伴、阴道冲洗、较少使用安全套及阴道乳酸杆菌缺乏有关，无性活动的女性也可发生BV。2015版引用文献证实并强调，无性活动的女性极少发生BV。指出BV患者发生以下情况的风险增加：患性传播疾病(sexuallytransmitteddiseases,STD)[如人类免疫缺陷病毒(HIＶ)、淋病奈瑟球菌、衣原体和2型单纯疱疹病毒(herｐessimｐlexvirus2,HSＶ-2)]、妇科术后并发症、妊娠并发症、BV反复发作，并且强调BV可增加HIＶ传播给男性性伴等风险。虽然可从男性生殖器发现BV相关细菌，但研究认为治疗男性性伴并不能有效预防女性BV复发。2015版补充强调，所有BV患者应进行HIＶ及其他STD病原体的检测。
有关BV的诊断，2015版CDC仍提倡临床标准(即Amsel诊断标准)和革兰染色法。其他辅助诊断方法中，检测高浓度阴道加德纳菌的DNA杂交探针检法(AffirmVPⅢ；ＢectonDickinson,SParks,MD)和检测阴道分泌物唾液酸酶活性法(OSOMBVBlue；SeKisuiDiagnostics,Framingham,MA)与革兰染色法相比，具有一定的符合性；脯氨酸氨肽酶检测卡片法可检验升高的PH值和三甲胺， 但因敏感度和特异度较低，目前不再推荐使用；聚合酶链反应(PCR)法临床应用价值尚在评估中， 通过PCR法发现特定微生物菌群可能会提示BV，但在推荐应用于诊断前，还需其他证据加以验证；仍不推荐通过培养阴道加德纳菌或宫颈细胞学诊断BV。
2015版BV的治疗原则及性伴管理与2010版相同，对所有有症状的女性均需进行治疗，不推荐常规治疗性伴。非妊娠BV患者接受治疗临床获益， 体现在缓解阴道感染的症状和体征，并指出其他潜在获益包括降低STD病原体的感染风险， 如沙眼衣原体、淋病奈瑟球菌、阴道毛滴虫、HIＶ及HSV-2。治疗可选局部或口服用药，药物有甲硝唑、克林霉素和替硝唑。2015版较2010版更为明确、具体地指出用药注意事项：硝基咪唑类药物治疗期间、服用甲硝唑后24h、服用替硝唑后72h应避免饮酒， 以减少发生双硫仑样反应的可能；克林霉素乳膏(使用5d时间内)或阴道栓剂(使用72h内)油性基质可能会减弱乳胶安全套和子宫帽的防护作用(其他事项参见克林霉素产品附加信息)。
2015版治疗推荐方案没有变化，具体为：甲硝唑500mg，口服，每日2次，连服7d；或0.75%甲硝唑凝胶5g，涂药器阴道内给药，每日1次，连用5d；或2%克林霉素乳膏5g，睡前阴道上药，连用7d。建议患者在治疗期间避免性交或坚持正确使用安全套。阴道冲洗可增加BV复发风险，没有资料支持采用阴道冲洗方法治疗或缓解BV症状。
2015版治疗替代方案中，将替硝唑2g每日1次的疗程从2010版的3d缩短为2d，具体为：替硝唑2g，口服，每日1次，连服2d；或替硝唑1g，口服，每日1次，连服5d；或克林霉素300mg，口服，每日2次，连服7d；或克林霉素阴道栓100mg，睡前阴道上药，连用3d。除以上几种替代方案外，2015版只提到甲硝唑750mg缓释片(每日1次、连服7d)方案，并明确为口服给药，但指出关于这种替代方案疗效的资料有限，删除了2010版的单剂量克林霉素阴道乳膏治疗方案。
一些研究评估了阴道乳酸杆菌制剂在治疗BV和恢复正常菌群中的临床和微生物学疗效。2015版指出，尚没有研究结果支持任何乳酸杆菌制剂或益生菌可作为治疗BV的补充或替代方案，上述方案在治疗和预防BV中的作用仍需进一步研究，相关研究正在进行中。
有关复发性BV与其治疗的随访，2015版与2010版原则相同，强调“症状缓解者无需随访、对症状再次出现者应给予检查和再次治疗、反复发作的BV推荐甲硝唑长疗程治疗”。不同的是，2015版较前详细说明了治疗复发性BV的可选抑制性方案用药剂量与疗程，内容如下：目前对BV持续或反复发作者尚没有发现最佳管理方案，可考虑采用另外一种推荐方案或再次采用同种方案疗；对推荐方案疗程结束后仍多次复发者，采用“0.75%甲硝唑凝胶，每周2次，阴道上药，连用4～6周”可减少BV复发，但用药中断后获益不能持久；口服硝基咪唑类药物(甲硝唑或替硝唑500mg，每日2次)7d后，再行阴道硼酸上药(600mg/d)21d，随后在患者病情缓解期应用0.75%甲硝唑凝胶(每周2次)4～6个月抑制性维持治疗；或每月口服甲硝唑2g和氟康唑150mg抑制性治疗，研究认为该方案可降低BV的发生率，并能促进阴道正常菌群的定植。
2 妊娠合并BV
2015版同样建议治疗所有有症状的BV妊娠妇女，并指出对妊娠合并BV进行治疗可减少阴道感染的症状和体征，其他临床作用也得到了一些初步评估： 一项Meta分析结果显示，抗生素方案不能预防BV妊娠妇女(有症状或无症状)发生早产(早期或晚期)；也有研究认为，口服给药方案可降低BV妊娠妇女发生晚期流产的风险；另有2项相关研究也同样认为，口服方案能减少新生儿不良结局的发生。
妊娠期有症状BV的治疗改动较大：2010版指出，鉴于妊娠妇女可能存在亚临床的上生殖道感染，不管应用何种药物，推荐采用口服治疗方案(甲硝唑或克林霉素)；妊娠期阴道使用克林霉素与新生儿不良预后可能有关。而2015版最新数据显示，妊娠期阴道使用克林霉素对妊娠妇女是安全的，由于尚未发现妊娠期BV口服给药疗效优于局部给药，或更易于防止发生妊娠不良结局，所以2015版认为有症状的妊娠妇女可以采用与非妊娠妇女相同的口服或阴道给药推荐方案。
关于妊娠期BV筛查没有太多变动：无症状高危早产(即有早产史)或低危早产妊娠妇女进行BV筛查的证据不足，对低危早产妊娠妇女的无症状BV进行治疗是否降低妊娠不良结局尚缺乏一致性资料。
另外，2015版补充了妊娠期与产后使用甲硝唑的相关注意事项。虽然甲硝唑能够通过胎盘，但目前多项关于妊娠妇女的横断面和队列研究尚未发现该药有致新生儿畸形或致突变影响的证据；有数据支持妊娠期使用甲硝唑治疗的风险较低。甲硝唑能通过乳汁分泌，对于接受口服给药治疗的产妇，婴儿在接受其母乳喂养的同时，所摄入的药物剂量要比接受该药治疗感染的新生儿要低得多，血药浓度和药物代谢产物都可检测到，但比母体血药水平低。尽管有若干病例报道没有发现新生儿因母亲接受甲硝唑治疗后进行母乳喂养而发生不良事件，但一些临床医生仍建议，母亲在接受甲硝唑2g顿服治疗后，应推迟母乳喂养12～24h；而相对较低剂量给药时，乳汁中药物浓度也相应降低，认为还是适于进行母乳喂养的。有关妊娠期使用替硝唑的人类受试者数据有限，而动物实验表明，这种治疗会造成中度风险。因此，妊娠期应避免使用替硝唑。
3 TV
2015版TV依旧强调了其STD的特征， 较2010版补充了流行病学数据、保护与危险因素、危害性及肛门筛查的问题，并就持续性或复发性TV的诊治管理进行指导，具体如下。
在美国，滴虫病是最常见的非病毒性性传播感染，预计感染人数高达370万。TV患者可表现阴道分泌物量多、恶臭或黄绿色伴或不伴外阴刺激症状，多数感染者(70%～85%)无或仅有轻微症状，未经治疗感染可持续数月至数年时间。对于性活跃人群，预防TV的最佳方法是在性交时坚持正确使用安全套；男性性伴行包皮环切术一定程度上可降低阴道毛滴虫感染风险。不建议行阴道冲洗，因为该方法可能增加包括阴道毛滴虫在内的阴道感染风险。
TV可使HIV感染、早产及其他妊娠不良结局的发生风险增加2～3倍。在HIV感染女性中，阴道毛滴虫感染与盆腔炎性疾病风险增加有关，鉴于与无症状TV及HIV感染相关的不良事件，推荐对无症状的HIV感染女性常规筛查TV。
对因阴道分泌物异常就诊的女性应行TV诊断性检测，对发病率高的机构(如STD门诊和教养所)人员和感染风险高(如多性伴、性交易者、吸毒者或STD病史者)的无症状人群，考虑行阴道毛滴虫筛查，但目前尚缺乏相关数据用以说明上述筛查后可减少任何不良卫生事件、缩短人群健康水平差距或是减少社会感染负担。
尚不清楚直肠是否可为阴道毛滴虫感染的滋生地，仍需数据进一步解释是否直肠内偶然发现的阴道毛滴虫可能与患者近期接受肛交有关。此外，直肠筛查阴道毛滴虫的效用、临床获益及成本效益情况仍是未知的，因此，暂不推荐对直肠检测阴道毛滴虫；类似的，由于缺乏口腔感染证据，目前也不推荐行口腔阴道毛滴虫检测。
关于TV的诊断，美国CDC推荐使用敏感度和特异度高的方法。分泌物湿片镜检最常用，优点是简便、低廉，缺点是随着镜检时间延迟而诊断敏感度下降；镜检结果阴性后再行NAAT检测，有助于提高初始镜检结果阴性者的诊断敏感度。过去认为培养法是诊断TV的金标准，其敏感度为75%～96%、特异度高达100%。随着分子诊断广泛应用，美国食品和药物管理局(FDA)认证的诊断方法包括：①APTIMA 阴道毛滴虫检测试剂盒（HologicGen-Probe,SanDiego,CA）；②ＢDProbeTecTＶQx 扩增DNA试剂盒(ＢectonDicｋinson,FranｋlinLaｋes,NewJersey)；③ OSOM滴虫快速检测(SeｋisuiDiagnostics,Framingham,MA)，即免疫层析毛细管流量卡片技术；④AffirmＶPⅢDNA杂交探针(ＢectonDicｋinson,Sｐarｋs,MD）用于检测阴道毛滴虫、阴道加德纳菌和白假丝酵母菌。这些诊断方法的敏感度和特异度都较高。
TV治疗同2010版。硝基咪唑类是目前已知唯一可有效治疗滴虫感染的药物。推荐方案为：甲硝唑2g，单次顿服；或替硝唑2g，单次顿服。替代方案为：甲硝唑500mg，口服，每日2次，连服7d。随机对照临床试验显示，替硝唑在微生物学治愈和临床症状缓解方面效果相当或优于甲硝唑。治疗可缓解滴虫感染症状体征，减少感染进一步传播，HIV合并TV感染者治疗TV还可能减少不良结局。
TV患者与性伴的管理强调，患者及其性伴治愈(即治疗完成后均无症状)前应禁止性生活。TV患者应同时行包括HIV在内的其他STD检测。同时治疗所有性伴是使患者症状得到缓解、达到微生物学治愈以及预防滴虫传播与再感染的关键。“便捷的性伴治疗(ExpeditedPartnerTherapy,EPT）策略”（即直接让首诊STD患者带药给性伴进行预防性治疗，而性伴在服药之前不必接受相关检测）可能对TV患者性伴管理发挥一定作用；然而，在现有的性伴干预措施中，还没有发现可降低再感染率的最优方案。虽然目前还没有确切数据用于指导持续性或再发性TV患者的性伴如何进行治疗，但是性伴能够从检查及接受与患者相同治疗中获益。
2015版更加强调了随访复查的重要性。由于TV患者再感染率很高(一项研究表明，3个月内再感染率为17%)，建议所有性活跃女性无论其性伴是否接受治疗，在最初治疗后3个月内都应进行复查。治疗后2周即可行NAAT；现有数据尚不足以支持男性接受复查。
2015版着重强调了持续性或复发性TV， 应注意鉴别因滴虫耐药或其他因素所导致TV与未经治疗性伴传染导致再感染的TV。多数TV复发源于再感染，但亦有一些是源于抗生素耐药。研究发现，TV病例中有4%～10%患者可出现甲硝唑耐药，1%出现替硝唑耐药。一般而言，替硝唑对阴道毛滴虫的最小致死浓度要低于甲硝唑。令人担忧的是，目前逐渐出现了对硝基咪唑类耐药的滴虫感染，而几乎还没有可用的替代治疗方案。对于不大可能因再感染而复诊的TV患者，应避免使用单次顿服治疗复发性TV。如果甲硝唑2g顿服治疗失败，且排除了再感染，对患者及其性伴可给予“甲硝唑500mg口服，2次/d，连用7d”方案。如果该方案仍失败，可考虑“甲硝唑或替硝唑2g口服7d”方案。对于1周疗程方案治疗失败的个别病例，若患者依从性较好或不大可能源于再感染而复发TV,建议检测滴虫对甲硝唑和替硝唑的敏感度。亦可向CDC专家咨询，包括滴虫敏感度检测和诊治。对硝基咪唑类耐药的TV患者，可考虑口服更高剂量(2～3g)、更长疗程(14d）、联合阴道替硝唑用药进行治疗，但诊治这类患者需在专家指导下完成。虽然一些其他方案可能有效，但目前还没有研究对其疗效进行全面系统性评估；因此，建议治疗此类患者时向传染病专家咨询。阴道用巴龙霉素联合高剂量替硝唑积累了一些零星的治疗经验；另有研究报道称，阴道用硼酸和硝唑尼特可以改善患者临床症状；下列局部用药方案因收效甚微(有效率＜50%)而不建议使用，包括：阴道用碘伏、克霉唑、乙酸、呋喃唑酮、龙胆紫、壬苯醇醚-9及高锰酸钾。目前，尚无研究证实其他的局部杀菌剂治疗TＶ有效。
对于妊娠合并TV， 强调了妊娠期TV治疗的重要性。2015年CDC妊娠期TV诊治指南如下：孕妇滴虫感染与妊娠不良结局有相关性，特别是会发生胎膜早破、早产、低出生体质量儿。尽管甲硝唑可治愈该病，但某些研究显示，甲硝唑治疗后围生儿死亡率与不治疗相比差异无统计学意义。一项研究显示，TV孕妇接受甲硝唑治疗有增加早产的可能，但该研究的一些局限性没能有力证实“治疗存在风险”这一结论。最近开展的更大型的研究显示，妊娠期使用甲硝唑与妊娠不良结局之间没有相关性。若考虑对TV孕妇进行药物治疗，推荐方案是口服甲硝唑2g顿服1次。对于有症状的患者，无论在妊娠任何阶段，都应接受检测并接受治疗。治疗TV能缓解孕妇阴道分泌物有关症状，同时减少传播给性伴的风险。围生期母婴传播并不常见，通过治疗可预防新生儿呼吸道或生殖道感染。
目前还未能明确无症状孕妇进行TV筛查能获益多少的问题，但出于TV感染是HIV母婴垂直传播的一个危险因素的考虑，现推荐HIV感染女性首次产检时进行TV筛查和及时而适宜的治疗。对HIV合并TV的孕妇，建议TV治疗后3个月复查阴道毛滴虫。
4 VVC
2015版VVC治疗在推荐方案上有少许改动，删除了2010版的非处方(OTC)类阴道用药“2%布康唑乳膏5g用药3 d”方案及处方类阴道用药“制霉菌素阴道片10万U、1片/d、共14d”方案。此外，诊治其他方面没有太大变化，依旧强调了根据ＶＶC各种分类进行不同管理。2015版VVC诊治指南如下。
VVC通常由白假丝酵母菌引起，偶尔还可由其他假丝酵母菌引起。VVC典型症状包括外阴瘙痒、阴道疼痛、性交痛、阴道分泌物异常，以及排尿时尿液刺激外阴及前庭引起的疼痛，但这些都非VVC特异性症状。据估计，75%的女性一生中至少患过1次VVC，40%～45%的女性经历过2次或2次以上的发作。根据患者临床表现、微生物学情况、宿主因素以及对治疗的反应，可将VVC分为单纯性VVC和复杂性VVC(表1)；后者发生率约为10%～20%，需注意其诊疗相关注意事项。

4.1 单纯性VVC
4.1.1 诊断
患者出现外阴瘙痒、水肿、潮红、疼痛、尿液刺激外阴疼痛，可提示VVC的诊断。患者体征包括外阴水肿、皲裂、抓痕及稠厚的凝乳状阴道分泌物。对有阴道炎症状体征者，具备下列两者之一可做出诊断：①阴道分泌物湿片(盐水、10%KOH)或革兰染色见到芽生孢子、菌丝或假菌丝；②培养或其他方法证实酵母菌阳性。VVC患者阴道ｐH值正常(＜4.5)。湿片中加10%KOH可溶解细胞成分，更易发现酵母菌和菌丝。对所有表现出VVC症状或体征的女性都应进行KOH湿片镜检，结果阳性者应予以治疗；对于湿片镜检阴性但表现出VVC症状或体征者，应考虑进行阴道分泌物假丝酵母菌培养；如果湿片检查阴性但无法进行假丝酵母菌培养，可考虑予以经验性治疗；假丝酵母菌培养阳性但无症状或体征者无需治疗， 因为约有10%～20%女性阴道内有假丝酵母菌和其他酵母菌定植寄生。假丝酵母菌培养法仍是诊断VVC的金标准，目前美国FDA尚未批准使用PCR法进行诊断。VVC可与STD同时存在。多数患单纯性VVC的健康女性无明确诱因。
4.1.2 治疗
短疗程局部用药方案(单剂量和1～3d治疗方案)可有效治疗单纯性VVC。唑类药物的疗效高于制霉菌素，治愈率80%～90%。
推荐方案如下。①OTC类阴道内用药，包括：1%克霉唑乳膏5g，每日1次，共7～14 d；2%克霉唑乳膏5g，每日1次，共3d；2%咪康唑乳膏5g，每日1次，共7d；4%咪康唑乳膏5g，每日1次，共3d；咪康唑栓剂100mg，每日1次，共7d；咪康唑栓剂200mg，每日1次，共3d；咪康唑栓剂1200mg，单次用药；6.5%噻康唑油膏5g单次用药。②处方类阴道内用药，包括：2%布康唑乳膏(单剂量生物黏附制剂)5g，单次用药；0.4%特康唑乳膏，每日1次，共7d；0.8%特康唑乳膏，每日1次，共3d；特康唑栓剂80mg，每日1次，共3d。③口服药物：氟康唑150mg，顿服。
上述乳膏和栓剂为油基质，可能会削弱安全套和子宫帽的防护作用。其他事项可参考安全套的产品说明。克霉唑、咪康唑和噻康唑的阴道制剂有OTC售。既往患过VVC的患者症状复发时不一定能自我诊断，使用OTC制剂后症状仍持续或2个月内症状复发者应到医院就诊。不必要或不合理地使用OTC药物的情况常见，这可能会延误对其他外阴阴道炎症的治疗，导致不良临床结局。
4.1.3 随访
通常不必随访，但若患者症状持续存在或初次治疗后症状复现者，应复诊。
4.1.4 性伴管理
单纯性VVC通常不经过性交传播， 没有资料支持对性伴进行治疗。少数男性性伴可发生龟头炎，其特点是龟头发红，并伴有瘙痒或刺激症状。局部外用抗真菌制剂可缓解症状。
4.1.5 特殊情况
外用制剂虽然可引起局部烧灼感或刺激症状，但通常无全身性不良反应。口服唑类药物极少导致肝酶升高，当同时口服其他药物时，可发生重要的药物相互作用。
4.2  复杂性VVC
建议对复杂性VVC进行真菌培养，确定是否为少见菌种，包括非白假丝酵母菌。光滑假丝酵母菌不形成假菌丝或菌丝，镜检不易识别。虽然白假丝酵母菌唑类耐药常见，但并不建议为指导治疗必须进行药物敏感试验。
4.2.1  RVVC
RVVC通常定义为每年发作4次或以上有症状的VVC。RVVC发病率＜5%。目前对于RVVC的发病机制尚不清楚，大部分患者无明显的易感因素或潜在性疾病。有10%～20%的RVVC患者为光滑假丝酵母菌或其他非白假丝酵母菌。常规的抗真菌疗法对这些菌种的疗效不如白假丝酵母菌。①强化治疗：虽然短期口服或局部应用唑类药物对白假丝酵母菌引起的RVVC每次发作有效，但为维持临床治愈和真菌学控制，一些专家建议延长初始治疗时间[如局部治疗7～14d， 或口服氟康唑100mg、150mg或200mg，3日1次，共3次(即第1、4、7天各1次)]，以使真菌学转阴，然后再进行抗真菌维持治疗。②维持疗法：口服氟康唑(即100mg、150mg或200mg剂量)每周1次持续6个月是一线治疗。如果该方案不可行，可考虑间歇性局部维持治疗方案。抑制性抗真菌维持治疗对降低RVVC是有效的，然而一旦停止维持疗法，有30%～50%的女性将复发。维持疗法治疗下，仍有症状且真菌培养阳性者，建议咨询专家。
4.2.2 重度VVC
重度VVC(即广泛的外阴红斑、水肿、抓痕和皲裂)对短疗程局部或口服治疗临床反应差。推荐局部唑类用药7～14d或氟康唑150mg，连续给药2次(首次服药后72h加服1次)。
4.2.3 由于非白假丝酵母菌性VVC
由于非白假丝酵母菌性VVC患者中至少50%仅有轻微症状或没有症状，又因为成功治愈该类患者往往较困难，所以临床医生应尽力排除其他导致阴道症状的原因。非白假丝酵母菌性VVC的最佳治疗方法尚不清楚。一线治疗为延长非氟康唑的唑类药物(口服或局部用药)治疗时间(7～14d)。如果复发，推荐用600mg硼酸胶囊阴道用药，每日1次，共2周。此疗法临床及真菌学治愈率约为70%。如果症状复发，建议咨询专家。
4.2.4 特殊情况
①免疫缺陷、患其他致免疫力低下疾病(如HIV感染)、糖尿病病情控制不佳及接受免疫抑制剂治疗(如皮质类固醇类药物治疗)的患者，对短期治疗反应较差。应积极治疗原发病，且需要延长(即7～14d)常规的抗真菌治疗。②妊娠合并VVC：妊娠期易发生VVC，对于妊娠妇女只能局部应用唑类药物，推荐妊娠期VVC 的用药疗程为7d。
4.2.5 性伴管理
没有资料支持对复杂性VVC患者的性伴进行治疗。

作者及单位：王辰  范爱萍   薛凤霞    天津医科大学总医院妇产科