不同钙拮抗剂对心血管预后的影响

1990年Lancet 一项纳入14项临床研究的荟萃分析，为降压治疗对心肌梗死的预防作用提供了较为确凿的证据。1995年钙拮抗剂的风波随着一系列大样本钙拮抗剂相关临床研究的发表而平息。特别是采用分子长效氨氯地平所进行的ALLHAT、ASCOT和VALUE等大样本临床研究证实，分子长效的钙拮抗剂可有效降低心肌梗死风险。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与分子长效钙拮抗剂降低心肌梗死风险的作用更为显著，但药物之间的差别，尚不足以完全解释降压治疗为何无法充分发挥预防心肌梗死的作用。

降压幅度与心肌梗死获益：1987年，舒张压与并发症风险之间的J形曲线问题首次被提出，即舒张压降至85～90mmHg时心肌梗死风险最低，进一步降低血压反而有害，将增加心肌梗死风险。许多前瞻性研究均证实了这一点。然而，此后发表的3项老年收缩期高血压降压治疗临床研究证实，在收缩压高于160mmHg、舒张压低于90～95mmHg的60岁以上老年患者中，尽管其舒张压平均水平在80mmHg以下，降压治疗仍将心肌梗死风险显著降低了23％，这一结果非常接近流行病学研究所预期的获益水平，降压治疗获益的根本原因为收缩压下降，但舒张压降至70mmHg时安全性仍然较好。此外，一项对纳入100万例人群的大型前瞻性观察研究的荟萃分析也证实，血压与脑卒中及心肌梗死的死亡风险呈直线关系，不存在所谓的J形曲线关系。上述研究似乎在一定程度上平息了J形曲线引发的争议。然而，最近发表的两项事后分析再次提出了舒张压下降与心肌梗死之间的J形曲线问题。在IDNT研究中，与氨氯地平相比，厄贝沙坦可更有效地降低合并糖尿病肾病高血压患者发生肾功能不全的风险，但心肌梗死风险则较氨氯地平组增加。事后分析结果显示，血压低于120/85mmHg时，心肌梗死风险显著增加。INVEST研究发现，对于合并冠心病的高血压患者，当舒张压低于70mmHg时，心肌梗死风险显著升高；舒张压低于60mmHg时，心肌梗死风险则成倍升高。鉴于上述研究结果，2007年美国《合并冠心病的高血压患者降压治疗声明》中指出，舒张压不应降至60mmHg以下。

心肌梗死获益和药物选择：该如何从纷繁杂乱的研究结果中，找到符合患者利益的治疗原则呢？可能还要从诊断和治疗两方面入手，针对不同患者，在药物选择方面加以区分。对于无并发症、合并症和靶器官损害的相对健康的年轻高血压患者，血压应降得低一些，但对于已发生严重并发症、合并糖尿病和肾病、有明显靶器官损害的患者，应进行小幅、和缓降压治疗，避免血压的大幅度波动。这就可以解释为什么在人群中进行的前瞻性观察研究未发现J形曲线以及为什么在治疗合并糖尿病肾病、冠心病的高血压患者时经常可以看到J形曲线。近来有研究显示，血压的变异性或波动性升高是高血压患者独立于血压水平的心血管病危险因素，再次提示了平稳控制血压的重要性。

平稳降压预防心肌梗死：平稳控制血压应使用长效、受环境和生活方式等因素影响较小的降压药物。在5大类降压药物中，钙拮抗剂的降压作用较强，使用较方便，受盐摄入量等生活方式因素的影响较小，在我国得以普遍应用。降压治疗是非常有效的心血管药物治疗手段。合并并发症和靶器官损害的高危高血压患者，降压治疗的绝对获益更大，但必须尽可能选择起效和缓的真正分子长效的降压药物，高质量平稳控制血压，才可充分发挥降压治疗的优势，更大程度地降低脑卒中和心肌梗死发生风险，这对心血管疾病风险较高的高血压患者尤为重要。

张宇清(北京阜外心血管病医院高血压中心,北京100037）

1995年发表于Circulation 的文章指出，短效硝苯地平可剂量依赖性增加冠心病患者心肌梗死风险，引发了对二氢吡啶类钙拮抗剂安全性的争论，而对这一结果的分析最终归结于短效钙拮抗剂导致反射性交感神经激活，心率增加。随后几项大规模临床试验探索长效钙拮抗剂治疗高血压或冠心病的有效性和安全性，如ALLHAT、VALUE、ASCOT、ELSA、ANSIGHT、ACTION和中国的FEVER研究，分别使用长效的钙拮抗剂氨氯地平、拉西地平，硝苯地平控释片和非洛地平缓释片，其中前5项研究的对照药物是活性药物，后两项研究钙拮抗剂与安慰剂对照。在总的心血管的安全性方面及对脑卒中的作用，钙拮抗剂组结果都很一致，与对照组比较更占优势；对于冠心病事件的影响仍然存在差异。在INSIGHT和ACTION研究中，对于高血压或稳定型心绞痛患者，硝苯地平控释片与利尿剂或安慰剂比较，虽然都没有增加心脏事件的终点，证明了长效钙拮抗剂的安全性，但二者在心肌梗死方面与对照组比较无显著差异。在ACTION中虽然组间血压差异为6/3mmHg，但心肌梗死结果仍无差异。最近对ACTION的一项518例患者的亚组分析显示，用超高速CT扫描方法分析冠状动脉钙化病变，两组患者的钙化积分无显著差异，在随访的4.5～6.0年中，硝苯地平控释片组和安慰剂组分别有71％和60％的患者无新发钙化病变。ELSA研究拉西地平与β阻滞剂对照，虽然前者对于颈动脉内膜中层厚度影响更大，但可惜的是，由于样本量太小，未能显示出二者在脑卒中，特别是心肌梗死方面的差异。

在ALLHAT研究中，无论基线合并或不合并冠心病的高血压患者，苯磺酸氨氯地平和赖诺普利对心肌梗死的作用相当。在ASCOT研究人群中，苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案在预防心肌梗死方面显著优于β阻滞剂阿替洛尔为基础的治疗，而在ACCOMPLISH研究中，苯磺酸氨氯地平加苯那普利组预防心肌梗死的作用显著优于利尿剂加ACEI组。 Staessn 等在钙拮抗剂的冠心病二级预防研究荟萃分析中，对长效钙拮抗剂在冠心病人群中的研究进行了分析，根据血压下降幅度预测了心肌梗死事件风险的降低幅度，三项以苯磺酸氨氯地平为治疗的研究中，心肌梗死下降幅度均符合预测值，既降低血压带来相应的心肌梗死的获益，可比安慰剂显著降低心肌梗死风险31％（P ＝0.033）。根据血管内超声（CAMELOT）研究的结果，与基线时相比，安慰剂组动脉粥样硬化有明显进展，依那普利组有进展趋势，苯磺酸氨氯地平组则没有进展。

由此可见，无论对于高血压患者或是冠心病患者，长效钙拮抗剂对心肌梗死事件的预防存在异质性。所以整个二氢吡啶类钙拮抗剂作为一类药物来说是有共性的，在降压幅度，安全性，有效减少脑卒中方面都有很大的优势。在我国高血压及冠心病发生率逐年增高的情况下，重视冠心病预防，选择适合我国高血压患者的降压药应遵从循证证据。短效的钙拮抗剂目前临床应用应谨慎，而在长效的钙拮抗剂中，最佳的选择是根据临床试验的证据，选择大规模临床试验证明有效的药物和药物的剂量，治疗与临床试验所入选条件相同的患者，同时根据药品说明书用药。

闫凌云

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